Pagina oficiala a congresului: http://schbp.medevents.ro
Congresul National de Chirurgie Hepato-bilio-pancreatică si Transplant Hepatic
Cluj-Napoca, 2018
Autori: Florin Botea, Diana Nicolaescu, Irinel Popescu
Rezumatul congresului
In perioada 19-21 septembrie 2018, s-a desfasurat la Cluj-Napoca a 12-a editie a Congresului National de Chirurgie Hepato-bilio-pancreatică si Transplant Hepatic, care s-a desfasurat sub egida Asociatiei Romane de Chirurgie Hepato-bilio-pancreatica si Transplant hepatic, al carei presedinte de onoare este Prof. Dr. Irinel Popescu si presedinte activ – Prof. Dr. Cosmin Puia. Celelalte institutii organizatoare au fost Universitatea de Medicină și Farmacie “Iuliu Hațieganu”, Cluj-Napoca, Institutul Regional de Gastroenterologie și Hepatologie “Prof. Dr. Octavian Fodor” Cluj-Napoca, Societatea Română de Chirurgie, Fundația “Dan Setlacec” si Academia de Științe Medicale. Lucrarile congresului s-au sustinut la Universitatea de Medicina din Cluj-Napoca in Aula Iulia Hatieganu si Amfiteatrul Goina si a reunit 313 participanti nationali si internationali. Presedintele congresului a fost Prof Cosmin Puia iar comitetul stiintific a fost constituit din Prof. Dr. Irinel Popescu, Prof. Dr. Cosmin Puia si Dr. Adrian Bartos.
Congresul a reunit experti nationali si internationali cărora li s-a acordat calitatea de membru de onoare al Asociatiei Romane de Chirurgie Hepato-bilio-pancreatica si Transplant hepatic: Prof Aleksandor Karamarkovic (Serbia), Prof Nikola Vladov (Bulgaria), Prof Francois Quenet (Franta), Prof Attila Olah (Ungaria), Prof Attila Szjorto (Ungaria), Prof Beat Peter Mueller (Heidelberg, Germania), Dr Olivia Sgarbura (Franta), Dr Zoltan Czigany (Germania) si Dr Mirko D’ Onofrio (Italia).
Ceremonia de deschidere a avut loc in seara zilei de 19 septembrie, ocazie cu care au luat cuvantul rectorul Prof. Dr. Cosmin Puia, Prof. Dr. Irinel Popescu, alături de personalități din învațământul superior și administrația locale. Ceremonia a fost urmata de cocktailul de deschidere.
Congresul a fost precedat de doua cursuri precongres si a inclus 15 sesiuni științifice cu 111 lucrări științifice.
Cursurile precongres s-au desfasurat in paralel in preziua congresului, 19 septembrie. Primul dintre ele a avut loc in cadrul Clinicii Chirurgie 1 Cluj-Napoca si a prezentat strategiile oncochirurgicale in tratamentul metastazelor hepatice si l-a avut ca director de curs pe Prof I Popescu. Cursul a constat in realizarea unei demonstratii in direct de rezectie hepatica ecoghidată de segment 8 pentru o metastază hepatica unică de cancer colon ascendant, interventie chirurgicala realizata de SL. Dr Florin Botea (Centrul de Chirurgie Generala si Transplant Hepatic- Institutul Clinic Fundeni) in colaborare cu SL. Dr. Vasile Bintintan (Cluj-Napoca). Dupa interventia chirurgicala, a urmat sesiunea teoretică, in cadrul căreia au fost discutate subiecte tematice de interes, precum markerii moleculari si genetici in metastazele hepatice colorectale – aspecte legate de valoarea prognostica, predictiva si implicatiile terapeutice (Prof. Dr. Lorand Savu, CEMT Bucuresti), tratamentul oncologic individualizat al pacientilor cu metastaze hepatice colorectale – Conf. Dr. Adina Croitoru (Institutul Clinic Fundeni), rolul chirurgului in abordarea multidisciplinara a pacientilor cu metastaze hepatice colorectale – Prof. Dr. Irinel Popescu (Institutul Clinic Fundeni), și conduita terapeutica la pacientii cu metastaze hepatice colorectale si extrahepatice de origine colorectala – SL Dr. Sorin Alexandrescu (Institutul Clinic Fundeni).
Al doilea curs precongres a prezentat tratamentul chirurgical al tumorilor pancreatice, avand ca director de curs pe Dr. Adrian Bartos si ca moderator pe Dr. Doru Munteanu (Clinica Chirurgie 3 Cluj-Napoca). Cursul s-a desfăsurat in cadrul Clinicii Chirurgie 3 Cluj-Napoca și a inclus doua demonstratii live de duodenopancreatectomii pentru patologie neoplazica (dr. Adrian Bartos și dr. Raluca Bodea – Clinica Chirurgie 3 Cluj-Napoca), urmate de prezentari teoretice legate de indicatiile tumorilor maligne pancreatice criterii de rezecabilitate – Dr. Doru Munteanu, tehnica si tactica chirurgicala in tumorile pancreatice cefalice – Dr. Adrian Bartos, si de corp si coada – Conf. Dr. Sorin Barbu (UMF Cluj-Napoca), si rezectiile vasculare in chirurgia pancreasului – SL. Dr Traian Dumitrascu (Institutul Clinic Fundeni)
Prima zi a congresului, Joi, 20 septembrie, a debutat cu o sesiune dedicate transplantului hepatic in care Conf. Dr. Vladislav Brasoveanu a prezentat experienta Institutului Clinic Fundeni Bucuresti, Prof. Dr. Adrian Hotineanu – transplantul hepatic in Moldova, Dr. Doina Hrehoret – programul de transplant hepatic de la Spitalul Sfanta Maria, iar Prof. Dr. Cristian Lupascu – experienta Sp Sf Spiridon din Iasi. In continuare, s-a dezbatut tema “Cum se dezvoltă un centru de chirurgie hepato-bilio-pancreatică”, de către dr. Sandu Ramboiu (UMF Craiova), dr. Dan Brebu (UMF Timișoara), Sorin Aldoescu (Spitalul Ion Cantacuzino București), și dr. Dragos Chirita (Spitalul Sfănta Maria București).
A doua sesiune din Aula “Iulia Hatieganu” a abordat tratamentul multimodal al carcinomului hepatocelular, sesiune in care au prezentat Prof. Dr. Irinel Popescu, Dr Speranta Iacob, Conf. Dr Vlad Herlea, Dr Mirela Boros, Dr Mihai Toma si Conf. Dr Croitoru, acoperind aspect legate de chirurgie, depistare, tehnici de radiologie interventionala (RFA, TACE), anatomie patologica si principii de chimioterapie.
In pauza de pranz a avut loc Adunarea generala a Asociatiei Române de Chirurgie Hepato-Bilio-Pancreatică, in care s-au discutat principalele puncte de pe agenda de lucru votate de membrii prezenti si a stabilit ca urmatorul congres de chirurgie Hepato-Bilio-Pancreatica sa se desfasoare la Iasi in septembrie 2019.
A treia sesiune, dedicată chirurgiei hepatice, a fost deschisă de SL. Dr. Florin Botea, care a prezentat rezectia hepatica ecoghidata, fiind urmat de SL. Dr. Sorin Alexandrescu cu tema “Strategii onco-chirurgicale în metastazele hepatice de origine colo-rectală” si de dr. Olivia Zgarbura (Franta), cu tema “Metastaze simultane hepatice și peritoneale de origine colorectală: există o indicatie pentru chirurgie?”. Apoi, Prof. Dr. Nikola Vladov (Bulgaria) a prezentat aplicatii ale chirurgiei hepatice laparoscopice. Sesiunea a fost încheiată de SL. Dr. Florin Botea, care a prezentat experienta ICF privind traumatismele hepatice.
Sesiunea dedicată cercetarii in chirurgica HBP a cuprins lucrari prezentate de Prof Attila Szijártó (Ungaria) – pe tema regenerării hepatice, de Dr. Zoltan Czigany (Germania) – despre protectia organelor in transplantul hepatic si mecanismul leziunii de reperfuzie, de Dr Mocan (Cluj-Napoca) – despre aplicatii ale nanotehnologiei in tratamentul patologiei pancreatice, de CPI Dr. Simona Dima (Institutul Clinic Fundeni București) – despre implicatiile clinice privind tranzitia epitelio-mezenchimala si progresia cancerului pancreatic, și de Dr. Nicoale Bacalbasa (CEMT București) – despre rolul microARN in selectia pacientelor cu metastaze hepatice de origine mamara candidate la rezectia hepatica.
In paralel, în Amfiteatrul “Goina” au avut loc sesiunile dedicate patologiei pancreatice, în cadrul cărora au fost prezentate aspect privind rolul IOUS in chirurgia pancreatica (Dr Adrian Bartos), experienta Institutului Clinic Fundeni privind chirurgia cu viza curativa in colangiocarcinoamele perihilare (SL. Dr Traian Dumitrascu) si aspecte privind chirurgia minim invaziva pancreatica (Prof. Dr. Beat Mueller, Germania). De asemenea, Prof. dr. Attila Oláh (Ungaria) și SL. Dr Traian Dumitrascu au prezentat rezectiile vasculare in chirurgia cu viza curativă a carcinomului ductal pancreatic. Au mai fost prezentate aspecte privind pancreatita acuta – Conf. Dr. Sorin Barbu (Cluj-Napoca), pseudochistojejunostomia laparoscopica – Dr. Flaviu Pop (Cluj-Napoca) si complicatiile dupa duodenopancreatectomia cefalica – Dr. Raluca Bodea (Cluj-Napoca). Alte subiecte la fel de interesante au fost prezentate de către Prof. Dr. Constantin Copotoiu și dr. Calin Molnar (Târgu-Mureş), Dr. Florin Zaharie și SL. Dr. Vasile Bintintan (Cluj-Napoca), Dr. Vlad Braicu (Timișoara), Dr. Cezar Stroescu și Dr. Diana-Larissa Bogatu (București).
In a doua zi a congresului, Vineri 21 septembrie, au fost abordate tehnicile ablative pentru tumorile din sfera hepato-bilio-pancreatică, sesiune susținută de Dr. Mirko D’Onofrio (Italia), Prof. Dr. Zeno Sparchez (Cluj-Napoca), Dr Adrian Bartos (Cluj-Napoca) si SL. Dr Florin Botea (Institutul Clinic Fundeni București).
Urmatoarele doua sesiuni au abordat chirurgia neoplasmului pancreatic, cu lucrări susținute de dr. Doru Munteanu,dr. Angela Parau, dr. Raluca Bodea, dr. Florin Zaharie, dr. Adrian Bartos și dr. Emil Mois (Cluj-Napoca), și Prof. Dr. Viorel Scripcariu (Iași), și tratamentul multidisciplinar in pancreatita acuta, cu lucrări susținute de Prof. Dr. Silviu Constantinoiu (București), dr. Geza Molnar, Dana Bartos, dr. Calin Mitre și Conf. Dr. Sorin Barbu (Cluj-Napoca), și dr. Victor Tomulescu (București).
Lucrările din Amfiteatrul Iuliu Hatieganu s-au incheiat cu sesiunea video, în cadrul căreia au prezentat dr. Catalin Copaescu (București), dr. Luminita Furcea, dr. Adrian Bartos, dr. Dana Bartoș și dr. Flaviu Pop (Cluj-Napoca), și SL. Dr. Florin Botea, dr. Alexandru Martiniuc și Conf. Dr. Vladislav Brasoveanu (București).
În paralel s-au desfășurat lucrări și în Amfiteatrul “Goina”. Sesiunea dedicata chirurgiei hepatice a cuprins prezentari legate de strategii de crestere a ficatului restant – Prof Francois Quenet (Institutul Cancerului, Montpellier), curba de invatare in hepatectomiile laparoscopice – Dr Octav Ginghina (Spitalul Sfântul Ioan din Bucuresti), măsurarea rigidității ficatului – Nadim Al Hajjar (Cluj-Napoca), momentul deciziei de rezecție a metastazelor hepatice – Prof. Dr. Sorinel Lunca (Iași), chirurgia anatomică a ficatului – Prof. Dr. Alexandar Karamarkovic (Serbia), scintigrafia cu mebrofeninei – dr. Olivia Sgarbura (Franta). Programul a continuat cu prezentari legate de tratamentul secvential al cancerului rectal cu metastaze hepatice sincrone – Prof. Dr Sorinel Luncă (Iasi), tehnica perfuziei hepatice oxigenate a grefelor hepatice – Dr. Diana Nicolaescu (București), rezectiile hepatice laparoscopice pe porci ca metoda de training in rezidentiat – Dr. Calin Popa (Cluj-Napoca), și managementul leziunilor de cale biliară principală post colecistectomie – Dr Alin Kraft (București).
Congresul s-a incheiat cu sesiunea video in care au fost prezentate: abordul minim invaziv in chistul hidatic hepatic si in litiaza căii biliare principale – Dr. Copaescu (București), duodenopancreatectomia cefalică prin abord total laparoscopic – Dr. Adrian Bartos (Cluj-Napoca), rezectia completă a segmentului 1 în bloc cu hemihepatectomia extinsa pentru tumori Klatskin – SL. Dr Florin Botea (București), splenopancreatectomia subtotala modulara – SL. Dr Traian Dumitrascu (București), și două lucrări video despre transplantul hepatic de la donator viu (adult si pediatric) – Conf. Dr. Vladislav Brasoveanu.
Aceste lucrari au marcat finalul unui congres deosebit de captivant, cu prezentări interesante de înalt nivel științific realizate de către experti nationali si internationali, ce au furnizat informații utile atât pentru cei abia inițiați în chirurgia hepato-bilio-pancreatică, cât și pentru cei cu experiență în domeniu.
Rezumam mai jos tendintele actuale in chirurgia hepato-biliopancreatică subliniate în cadrul congresului.
Actualități în chirurgia hepato-biliopancreatică
Chirurgia hepatopancreatobiliară (HBP) a devenit în practica curentă o specialitate de sine stătătoare, în strânsă legătură cu chirurgia oncologică. În zilele noastre, tratamentul chirurgical are un rol relativ bine determinat în protocoalele terapeutice dedicate fiecărui tip de tumoră (carcinom hepatocelular, metastaze hepatice, adenocarcinom pancreatic etc.), alături de tratamentul intervențional, oncologic și paleativ.
Chirurgia HBP
Pe măsură ce expertiza chirurgilor în domeniu a crescut, cu timpul și cu numărul operațiilor specifice, tehnicile standard au fost îmbunătățite în ceea ce privește morbiditatea și mortalitatea, în timp ce au fost introduse tehnici mai complexe și agresive promovate pentru a crește rezecabilitatea: hepatectomie în două etape, ALPPS, rezecția hepatică ex-situ, rezecțiile vasculare din cursul rezecțiilor hepatice și pancreatice, transplantul de ficat pentru metastaze hepatice, rezecția pancreatică și hepatică simultană pentru cancerul avansat al căilor biliare principale, etc. Ghidarea ecografică intraoperatorie a rezecțiile hepatice crește siguranța și acuratețea procedurii, reducând accidentele intraoperatorii și morbiditatea postoperatorie. În prezent, intervenția chirurgicală hepatică poate fi efectuată cu o mortalitate scăzută, sub 3%; totuși, rezecțiile extinse și rezecțiile pe ciroză hepatică încă duc la o mortalitate mai mare (1). Pentru cancerul pancreatic, chirurgia pare să fi atins limitele sale tehnice. Chiar dacă rezecția venei porte în cancerul pancreatic avansat a devenit o procedură comună în chirurgia pancreatică, rezecția arterială pentru invazia arterială mezenterică, celiacă sau hepatică nu este dovedită că ameliorează supraviețuirea. În prezent, duodenopancreatectomia cefalică are o rată globală de mortalitate de 6,6% (2). Pancreatectomia distală posedă o rată mai mică a mortalității decât procedura standard Whipple, la 3,5%, dar utilizarea ei în rezecția curativă rămâne limitată (2). Pancreatectomia totală este cea mai puțin frecventă și are cea mai mare rată de mortalitate (8,3%), dar este încă o metodă eficientă în tratamentul chirurgical al cancerului pancreatic (2). În unele cazuri, diabetul indus chirurgical poate fi greu de controlat; în ciuda acestui fapt, morbiditatea unei pancreatectomii totale este comparabilă cu cea a unei proceduri Whipple (3).
Laparoscopia, și chiar chirurgia robotică, intră încet, dar sigur în arsenalul chirurgiei HBP, cu rezultate promițătoare. Urmând tendința generală de reducere a invazivității în chirurgia viscerală, chirurgia laparoscopică hepatică a fost dezvoltată în ultimii 15 ani. În plus, față de avantajele generale, cum ar fi cosmetica, durere postoperatorie și durată de spitalizare ameliorate, avantajele specifice ale intervenției laparoscopice ar fi reprezentată de pierderea sanguină intraoperatorie mai redusă. Mai mult, la pacienții cu ciroză hepatică, se pare că abordul laparoscopic duce la decompensări hepatice mei reduse în comparație cu abordul deschis (4). Chirurgia hepatică laparoscopică este în mod particular fezabilă în tumorile superficiale din segmentele hepatice anterioare, dar este din ce în ce mai utilizată și în cazul rezecțiilor majore, cum ar fi hemihepatectomia. De asemenea, tumorile din segmentele hepatice dorsale pot fi rezecate în decubit lateral stâng. La pacienții cu metastaze hepatice colorectale, chimioterapia sistemică poate fi inițiată mai devreme după intervenția chirurgicală laparoscopică decât după o intervenție chirurgicală deschisă, ceea ce ar putea avea un impact pozitiv asupra rezultatelor oncologice pe termen lung (5). Operația laparoscopică hepatică poate oferi avantaje și la pacienții cu metastaze hepatice sincrone de cancer colorectal, în asociere cu chirurgia colorectală laparoscopică (6). Recent, chirurgia robotică a fost implementată în chirurgia hepatică. Această tehnologie oferă avantajele imaginii 3D și 7 grade de libertate a instrumentarului, ceea ce ar fi deosebit de benefic în rezecțiile tumorilor plasate in segmentele hepatice apicale și dorsale. În prezent, literatura disponibilă, chiar dacă redusă, sugerează pierderi mai mari de sânge și un timp de sală mai lung pentru chirurgia robotică. In plus, costul acestei tehnologii depaseste încă cu mult pe cele ale chirurgiei laparoscopice (7). Se anticipează totuși că evoluțiile viitoare în chirurgia robotică vor depăși aceste deficiențe ale tehnologiei robotice.
De asemenea, rezecțiile pancreatice laparoscopice au câștigat o largă acceptare, fiind asociată cu scăderea pierderilor de sânge, cu timpi de operare mai lungi dar cu durată mai scurtă a spitalizării, în timp ce rezultatele postoperatorii imediate și la distanță sunt similare cu intervențiile chirurgicale deschise. Un avantaj suplimentar al abordului laparoscopic al cancerului pancreatic pare să fie faptul că tratamentul adjuvant poate începe mai devreme (8). Mai mult, abordul robotic a demonstrat a fi similar cu abordul laparoscopic și cel deschis în ceea ce privește rezultatele postoperatorii imediate (9).
Transplantul de ficat a devenit o procedură de rutină, cu indicații clar definite și de obicei cu rezultate excelente, dar are încă o serie de provocări. Lipsa donatorilor rămâne o chestiune esențială, care nu pare să aibă o soluție definitivă în nici o regiune a lumii. Grefele nu sunt libere de risc și pot transmite cancer, infecții, boli metabolice sau autoimune. Abordările privind deficitul donatorilor includ utilizarea grefelor donatorilor vii, ale donatorilor în moarte cardiacă, ale celor infectați cu hepatită virală B, C și chiar cu HIV pentru primitori selectați, și utilizarea variantelor tehnice, cum ar fi transplantul split și domino. În prezent se introduce în practica curentă perfuzia și oxigenarea mecanică a grefelor de transplantat, statică sau pulsată, normo- sau hipotermică, care va juca un loc important în îmbunătățirea ratelor de donare și a rezultatelor. Principalele indicații pentru transplantul de ficat sunt ciroza în stadiu terminal (virală sau alcolică) și cancerul hepatic. Apariția unor tratamente noi și eficiente pentru hepatita virală C, fie că este administrat înainte sau după transplant, va avea un impact major asupra rezultatelor. Rolul transplantului pentru pacienții cu carcinom hepatocelular continuă să se modifice pe măsură ce alte tratamente devin mai eficiente. Imunosupresia este de obicei necesară pe toată durata vieții, iar aderența rămâne o provocare, în special la adolescenți. Rezultatele după transplant sunt bune, oferind cea mai bună șansă de supraviețuire pe termen lung, dată fiind severitatea bolii pentru care pacientul a fost transplantat (10).
Tratamentul intervențional
Radiologia intervențională este implicată din ce în ce mai mult în tratamentul neoplaziilor hepatice, în special în carcinomul hepatocelular și metastazele hepatice. Chemoebolizarea transarterială (TACE) și terapiile ablative (ablația cu radiofrecvență sau microunde, injectare de etanol) (11) sunt metode folosite curent în practică pentru cazuri selectate cu carcinom hepatocelular (12) sau metastaze hepatice. Radioembolizarea, radioterapia stereotaxică (SBRT) (13) și electroporația ireversibilă (IRE) (14) (15) (16) sunt terapii noi promițătoare.
În cazul adenocarcinomului pancreatic, terapiile ablative (ablația cu radiofrecvență sau cu microunde, electroporația ireversibilă, terapia fotodinamică cu iod-125) (17) (18) și alte terapii intervenționale (radioterapia stereotaxică – SBRT) (19) sunt recomandate în prezent la pacienții cu cancer pancreatic avansat local. Câteva dintre aceste tehnici ablative s-au dovedit a obține ameliorarea durerii și îmbunătățirea supraviețuirii. De exemplu, a fost raportată o supraviețuirea mediană de până la 25 luni cu RFA și 24 luni cu SBRT (20).
Terapiile oncologice
Pe lângă progresele chirurgicale și intervenționale, s-a dezvoltat și tratamentul oncologic. Accentul se pune acum pe terapia țintită și pe imunoterapie. După cum deja știm, Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină din 2018 a fost acordat pentru descoperirea terapiei canceroase prin inhibarea reglării imune negative (James P. Allison și Tasuku Honjo). Prin stimularea capacității intrinsece a sistemului imunitar de a ataca celulele tumorale, laureații Nobel din acest an au stabilit un principiu complet nou pentru terapia cancerului. James P. Allison a studiat o proteină cu funcție cunoscută de frână a sistemului imunitar, descoperind potențialul de a elibera frâna și, prin urmare, de a activa celulele noastre imunitare împotriva celulelor tumorale. Acest concept a dus la un nou tip de terapie a cancerului – imunoterapia. În paralel, Tasuku Honjo a descoperit o altă proteină aflată pe membrana celulelor imune cu funcție imunoinhibitoare. Terapiile bazate pe descoperirea sa s-au dovedit a fi uimitor de eficiente în lupta împotriva cancerului. Astfel, Allison și Honjo au arătat cum pot fi utilizate strategii diferite de înhibare a frânării sistemului imunitar în tratamentul cancerului. Descoperirile celor doi laureați constituie un punct modern de reper în lupta împotriva cancerului.
Carcinomul hepatocelular
Carcinomul hepatocelular (HCC), cea mai frecventă tumoră malignă primară (80% din cazurile de cancer hepatic primar) (21), cu un comportament agresiv asociat cu un prognostic rezervat, este, din păcate, în continuare diagnosticat în stadii avansate, ceea ce duce adesea la situații clinice fără soluție terapeutică. Pacienții trebuie să fie atent monitorizați pentru HCC la pacienții cu afecțiuni cirotice și diagnosticul trebuie făcut în stadii incipiente. Doar așa, transplantul de ficat, rezecția hepatică, terapiile ablative, etc, vor obține rezultate, avantajul transplantului fiind că tratează atât ciroza, cât și HCC. Opțiunile de tratamente oncologice actuale și anterioare au fost asociate doar cu o creștere modestă a supraviețuirii. De fapt, beneficiul de supraviețuire cu sorafenib a fost doar pentru câteva luni. În prezent, au apărut terapii țintite alternative la sorafenib și chiar și clase noi de medicamente.
Medicamentele anti-angiogenetice sunt cel mai frecvent tip de terapie oncologică țintită, dar Sorafenib (Nexavar) a furnizat rezultate nesatisfăcătoare pe termen lung. În aprilie 2017, Administrația americană pentru alimente și medicamente (FDA) a aprobat utilizarea terapiei țintite cu Regorafenib, în cazul lipsei de răspuns la Sorafenib. În august 2018, FDA a aprobat un alt agent din aceeași clasă – Lenvatinib, acesta fiind aprobat ca tratament de primă intenție pentru HCC netratabil prin chirurgie.
Imunoterapia (terapia biologică), concepută pentru a stimula apărarea naturală a organismului în combaterea cancerului, utilizează agenți realizați fie de organism, fie sintetici, pentru a îmbunătăți sau a restabili funcția sistemului imunitar. În septembrie 2017, FDA a aprobat un agent de imunoterapie numit Nivolumab, care poate fi utilizat pacienții fără răspuns la Sorafenib, fiind asociat cu o rată de control a bolii de 82%, cu un răspuns obiectiv de 64% (conform criteriilor de evaluare a răspunsului modificat în tumorile solide), și cu absența efectele adverse (22). Alți agenți imunoterapici noi, cum ar fi anticorpii PD-1 / PD-L1 (Pembrolizumab, Atezolizumab, Durvalumab și BGB-A317) (24) și anticorpii CTLA-4 (Tremelimumab, Ipilimumab) sunt încă analizați în studii clinice.
Metastazele hepatice
Spre deosebire de cancerul hepatic primar, metastazele hepatice reflectă o boală sistemică, care trebuie luată evaluată la fiecare pacient în parte înainte de intervenția chirurgicală hepatică. Datorită progreselor în chimioterapie pentru majoritatea cancerelor gastrointestinale și a unor forme extraintestinale, tratamentele locale devin din ce în ce mai atractive, fie cu intenție curativă, fie cu scopul de a evita temporar chimioterapia sistemică. Originea colorectală a metastazelor hepatice este cea mai frecventă. La acești pacienți, rezecția hepatică a devenit tratamentul standard. Supraviețuirea mediană specifică după rezecția hepatică pentru metastazele hepatice colorectale este de 42,5 luni (25). Analizele multivariate au identificat drept predictori negativi pentru supraviețuirea la distanță după rezecția hepatică nivelurile ridicate ale antigenului carcinoembrionic (CEA), intervalul scurt dintre diagnosticul tumorii primare și cel al metastazelor hepatice, numărul și mărimea metastazelor hepatice și pozitivitatea adenopatiilor. Deși rezecția incompletă microscopică (R1) este factor de risc puternic pentru recidiva tumorală, mărimea marginii de siguranță oncologică necesară este în dezbatere: s-a demonstrat o supraviețuire semnificativ mai bună prin obținerea unei margini de siguranță de sub 1 cm sau chiar de numai câțiva milimetri (26). În cazuri selectate, chiar și rezecțiile R1 pot avea un rol în tratamentul chirurgical, cu rezultate pe termen lung comparabile cu rezecțiile R0; această strategie este utilizată cu succes în cazul metastazelor în contact cu vasele hepatice majore, atunci când detașarea tumorii de pe vasul implicat asigură rezecabilitatea (27).
Deși nu este dovedit de literatura de specialitate, majoritatea centrelor vor trata prin chimioterapie neoadjuvantă pacientii cu factori de risc ridicat, recomandând rezectia hepatică în cazul unei boli neoplazice stabile de cel puțin 3-4 luni, chiar si pentru metastazele inițial rezecabile. Datorită eficacității chimioterapiei sistemice, metastazele inițial inoperabile pot deveni rezecabile, cu rezultate postoperatorii comparabile. Chimioterapia eficientă poate duce, de asemenea, la un răspuns radiologic complet – o dilemă clinică – deoarece 25-40% din aceste metastaze de mici dimensiuni conțin încă celule tumorale viabile (28). În consecință, se recomandă rezecția acestora, dar procedura este dificilă din punct de vedere tehnic (29), deoarece doar ecografia intraoperatorie le poate detecta și ghida rezecția; ca o alternativă, se poate recurge la rezecția leziunii “fantomă” , folosind imagistica preoperatorie și reconstrucția 3D (30). Din nefericire, există pacienți care nu răspund la chimioterapie. În această situație, pacienții cu metastaze hepatice inoperabile necesită alternative locale. La pacienții cu metastaze tehnic rezecabilec, dar care nu răspund la chimioterapie, rezecția hepatică poate fi o soluție, deși controversată, dacă clearance-ul tumoral complet este posibil; cu toate acestea, boala progresivă sub chimioterapie indică un rezultat nefavorabil pe termen lung (31), astfel că rezecția hepatică trebuie luată în considerare foarte atent în această situație clinică.
Ca tratament oncologic, alături de terapiile țintite reprezentate de agenți antiangiogeneză (Bevacizumab, Regorafenib, Ziv-aflibercept, Ramuracirumab) și inhibitori ai receptorilor factorului de creștere epidermal (Cetuximab, Panitumumab), imunoterapia începe să joace un rol important. Astfel, inhibitorii de puncte de control care intră în prezent în practica clinică sunt:
Pembrolizumab – un anticorp umanizat care vizează PD-1, un receptor aflat pe celulele tumorale, pe care le împiedică astfel să se “ascundă” de sistemul imunitar. Un anticorp umanizat combină un anticorp uman cu o mică parte a unui anticorp de șoarece sau de șobolan; partea animală se leagă de țintă, iar partea umană face mai puțin probabil distrugerea de către sistemul imunitar al organismului (care il poate sesiza ca non-self). Pembrolizumab este aprobat de FDA pentru tratarea cancerelor colorectale metastatice cu instabilitate microsatelitară (MSI-H) sau deficiență de reparare a dezechilibrelor (dMMR).
Nivolumab – un inhibitor al punctelor de control care a primit aprobarea FDA pentru tratamentul pacienților cu vârste de cel puțin 12 ani, cu neoplasm colorectal metastatic MSI-H sau dMMR, în progresie sub chimioterapie cu fluoropirimidină (capecitabină și fluorouracil), oxaliplatină, și irinotecan.
Combinația de Nivolumab și Ipilimumab – aprobat de FDA în iulie 2018, cu indicație similară Nivolumabului în monoterapie.
Adenocarcinomul pancreatic
În adenocarcinomul pancreatic, principalele evoluții sunt în domeniul chimioterapiei și imunoterapiei.
Chimioterapia adjuvantă pentru pacienții cu cancer pancreatic care au suferit o rezecție R0 sau R1, combinația dintre gemcitabină și capecitabină a fost promovată ca standard. Rezultatele studiului multicentric randomizat controlat de fază 3 al Grupului european de studiu pentru cancerul pancreatic (ESPAC) (32) cu privire la chimioterapia adjuvantă cu gemcitabină combinat cu capecitabină au arătat o îmbunătățire a supraviețuirii globale comparativ cu administrarea gemcitabinei în monoterapie. Pacienții care au primit combinația de medicamente au avut o creștere cu 18% a supraviețuirii globale medii de 28 de luni față de 25,5 luni. Chimioterapia adjuvantă cu un nou regim (în loc de gemcitabină) pare să crească supraviețuirea; acesta este mFOLFIRINOX: oxaliplatină, leucovorin, irinotecan și 5-fluorouracil (5-FU). Un regim similar este deja utilizat ca tratament al cancerului pancreatic metastatic. Supraviețuirea globală mediană a fost de aproximativ 54 luni cu mFOLFIRINOX și 35 de luni cu gemcitabină (studiul PRODIGE 24 / CCTG PA.66) (33). Pacienții tratați cu mFOLFIRINOX au fost liberi de neoplazie cu aproximativ 9 luni mai mult decât cei tratați cu gemcitabină (aproape 22 de luni cu mFOLFIRINOX comparativ cu aproape 13 luni cu gemcitabină). Astfel, acest studiu a arătat un beneficiu semnificativ al chimioterapiei adjuvante cu FOLFIRINOX în comparație cu cea standard cu gemcitabină.
Chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul pancreatic rezecabil sau borderline, cu gemcitabină și radioterapia înainte de intervenția chirurgicală, duce la o supraviețuire mai bună comparativ cu pacienții care au fost operați fără tratament oncologic prealabil (studiul PREOPANC-1) (34). La pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau borderline, care au fost considerați inițial inoperabili, terapia neoadjuvantă poate să obțină regresia tumorală, putând astfel face rezecția chirurgicală fezabilă. La acești pacienți, chimioterapia neoadjuvantă prelungită a fost asociată cu o supraviețuire excelentă și cu rate ridicate de lipsă a afectării neoplazice a ganglionilor limfatici (35).
Imunoterapia pentru stimularea rezultatelor chimioterapiei este un alt concept nou intrat în abordul terapeutic al cancerului pancreatic. Cercetătorii au descoperit că asocierea experimentală la gemcitabină a imunoterapiei cu un agent nou (IMM-101) crește supraviețuirea, în special la pacienții cu boală metastatică (36). IMM-101 este o suspensie de Mycobacterium obuense distrusă prin căldură, care induce răspunsurile celulelor T CD8 +. Combinarea adjuvanților imuni cu chimioterapia stimulează imunitatea împotriva cancerului și potențează chimioterapia. La pacienții cu intenție curativă, gemcitabina + IMM-101 a obținut o supraviețuire globală mediană de 6,7 luni față de 5,6 luni obținută de gemcitabină în monoterapie. Această constatare poate sugera capacitatea IMM-101 de a potența eficacitatea gemcitabinei, dar este de menționat că beneficiul de supraviețuire observat este inferior celui observat în cazul regimurilor de chimioterapie combinate, cum ar fi gemcitabină / abraxan și FOLFIRINOX, care au fost raportate în studii pe grupuri similare de pacienți. Atât imunoterapia cât și și chimioterapia dețin promisiune pentru aprinderea imunității împotriva cancerului pancreatic. Este clar însă că aceste strategii sunt, în cel mai bun caz, temporizante.
Diagnosticul precoce
În plus față de îmbunătățirile în terapiile clinice, screening-ul și depistarea precoce a cancerelor HPB este esențială. Pentru tumorile hepatice, tehnicile de imagistică preoperatorie (US, CT, RMN, PET) și protocoalele diagnostice au evoluat treptat, dar încă insuficient. Dimpotrivă, pentru cancerul pancreatic, s-au raportat recent unele descoperiri, cum ar fi metoda de diagnostic pentru diferențierea chisturilor pancreatice precanceroase și benigne și metabolomica pentru diferențierea cancerului pancreatic de pancreatita cronică.
Conform rezultatelor unui studiu prospectiv dublu-orb (37), o nouă tehnologie bazată pe lumină poate diferenția cu o sensibilitate de 95% chisturile pancreatice precanceroase de cele benigne, cunoscut fiind faptul că aproximativ 20% din toate cazurile de cancer pancreatic apar din chisturi. Noua tehnologie constă într-un dispozitiv experimental care utilizează spectroscopia cu dispersie luminoasă (LSS) care a evaluat potențialul malign al leziunilor chisticului pancreatic în comparație cu histopatologia postoperatorie sau cu rezultatele de supraviețuire, obținând o sensibilitate de 95%. Sonda LSS, care este plasată endoscopic în intestinul subțire, în dreptul pancreasului, detectează modificările structurale care apar în celulele canceroase sau precanceroase, prin analiza spectrului luminos reflectat.
Profilurile metabolice cunoscute ca “metabolomică” au fost utilizate pentru a identifica noi biomarkeri sanguini tumorali care diferenția cu un grad ridicat de precizie adenocarcinomul ductal pancreatic de pancreatita cronică, încă din stadiile incipiente nedetectabile prin metodele convenționale (38). La pacienții cu pancreatită cronică cu un risc crescut de cancer pancreatic, complexul de biomarkeri a detectat 98% din cazurile de cancer pancreatic cu o precizie de 90,4%. Acest lucru poate fi considerat un progres semnificativ în domeniu. Cancerul pancreatic a fost detectat într-un stadiu incipient, când rezecția chirurgicală ar putea crește potențial supraviețuirea cu 30-40%. Acest complex de biomarkeri include nouă metaboliți, precum și antigenul carbohidrat (CA19-9), care este în prezent singurul biomarker sanguin în utilizarea clinică pentru cancerul pancreatic. În prezent, testul este în faza de cercetare, validarea tehnică ca test pentru cancerul pancreatic fiind finalizată.
Cercetările actuale se desfășoară pe tumorile din sfera HPB pe toate planurile, inclusiv imunologic, molecular și translațional, pentru a crește diagnosticul și eficacitatea tratamentului în acest domeniu.
În concluzie, managementul actual al maladiilor HPB a evoluat și se bazează pe abordarea multidisciplinară, care implică cercetarea, medicina translațională, laboratorul, imagistica, terapia intervențională, chirurgia, terapia intensivă, tratamentul oncologic neo-adjuvant și terapia paliativă.
Așteptăm cu interes urmatorul congres national de profil, ce va avea loc anul viitor la Iași.
Bibliografie
Aloia TA, Fahy BN, Fischer CP, et al. Predicting poor outcome following hepatectomy: analysis of 2313 hepatectomies in the NSQIP database. HPB (Oxf) 2009;11:510–515.
McPhee JT, Hill JS, WhalenGF, Zayaruzny M, Litwin DE, Sullivan ME, et al. Perioperative mortality for pancreatectomy: a national perspective. Ann Surg. 2007; 246(2):246-53 (ISSN: 0003-4932).
Müller MW, Friess H, Kleeff J, Dahmen R, Wagner M, Hinz U, Breisch-Girbig D, Ceyhan GO, Büchler MW. Is there still a role for total pancreatectomy? Ann Surg. 2007; 246(6):966-74; discussion 974-5 (ISSN: 0003-4932).
Han HS, Shehta A, Ahn S, Yoon YS, Cho JY, Choi Y. Laparoscopic versus open liver resection for hepatocellular carcinoma: case-matched study with propensity score matching. J Hepatol 2015;63:643–650.
Tohme S, Goswami J, Han K, et al. Minimally invasive resection of colorectal cancer liver metastases leads to an earlier initiation of chemotherapy compared to open surgery. J Gastrointest Surg 2015;19:2199–2206.
Lupinacci RM, Andraus W, De Paiva Haddad LB, Carneiro D’ Albuquerque LA, Herman P. Simultaneous laparoscopic resection of primary colorectal cancer and associated liver metastases: a systematic review. Tech Coloproctol 2014;18:129–135.
Tsung A, Geller DA, Sukato DC, et al. Robotic versus laparoscopic hepatectomy: a matched comparison. Ann Surg 2014;259:549–555.
Justin V, Fingerhut A, Khatkov I, Uranues S. Laparoscopic pancreatic resection—a review. Transl Gastroenterol Hepatol. 2016; 1:36.
Zureikat AH, Moser J, Boone BA, Bartlett DL, Zenati M, Zeh HJ. 250 Robotic Pancreatic Resections: Safety and Feasibility. Ann Surg. 2013 Oct; 258(4): 554–562.
Neuberger J. An update on liver transplantation: A critical review. J Autoimmun. 2016 Jan;66:51-9.
Kalra N, Kang M, Duseja AK, Bhatia A, Singh V, Dhiman RK, Rajwanshi A, Chawla YK, Khandelwal N. Comparison of radiofrequency ablation alone & in combination with percutaneous ethanol injection for management of hepatocellular carcinoma. Indian J Med Res. 2017 Nov;146(Suppl):S30-S37.
Holzwanger DJ, Madoff DC. Role of interventional radiology in the management of hepatocellular carcinoma: current status. Chin Clin Oncol. 2018 Aug 7. pii: cco.2018.07.04.
Shibamoto Y, Onishi H. Stereotactic Body Radiotherapy as an Alternative to Definitive Surgery in Cancers of Various Organs. Technol Cancer Res Treat. 2018 Jan 1;17:1533033818800497.
Yang Y, Qin Z, Du D, Wu Y, Qiu S, Mu F, Xu K, Chen J. Safety and Short-Term Efficacy of Irreversible Electroporation and Allogenic Natural Killer Cell Immunotherapy Combination in the Treatment of Patients with Unresectable Primary Liver Cancer. Cardiovasc Intervent Radiol. 2018 Aug 27. doi: 10.1007/s00270-018-2069-y.
Coelen RJS, Vogel JA, Vroomen LGPH, Roos E, et al. Ablation with irreversible electroporation in patients with advanced perihilar cholangiocarcinoma (ALPACA): a multicentre phase I/II feasibility study protocol. BMJ Open. 2017 Sep 1;7(9):e015810.
Cohen EI, Field D, Lynskey GE, Kim AY. Technology of irreversible electroporation and review of its clinical data on liver cancers. Expert Rev Med Devices. 2018 Feb;15(2):99-106.
de Liguori Carino N, O’Reilly DA, Siriwardena AK, Valle JW, Radhakrishna G, Pihlak R, McNamara MG. Irreversible Electroporation in pancreatic ductal adenocarcinoma: Is there a role in conjunction with conventional treatment? Eur J Surg Oncol. 2018 Oct;44(10):1486-1493.
Mulțumim partenerilor pentru suport!
Mahnken AH, König AM, Figiel JH. Current Technique and Application of Percutaneous Cryotherapy. Rofo. 2018 Sep;190(9):836-846.
Ciabatti S, Cammelli S, Frakulli R, Arcelli A, Macchia G, Deodato F, Cilla S, Giaccherini L, Buwenge M, Morganti AG. Radiotherapy of pancreatic cancer in older patients: A systematic review. J Geriatr Oncol. 2018 Sep 27. pii: S1879-4068(18)30134-6.
Rombouts SJ, Vogel JA, van Santvoort HC, van Lienden KP, van Hillegersberg R et al. Systematic review of innovative ablative therapies for the treatment of locally advanced pancreatic cancer. Br J Surg. 2015; 102(3):182-93 (ISSN: 1365-2168).
Torner A, Stokkeland K, Svensson Å, et al. The underreporting of hepatocellular carcinoma to the cancer register and a log-linear model to estimate a more correct incidence. Hepatology 2016;65:885–892.
Feng D, Hui X, Shi-Chun L, Yan-Hua B, Li C, Xiao-Hui L, et al. Initial experience of anti-PD1 therapy with nivolumab in advanced hepatocellular carcinoma. Oncotarget. 2017 Aug 8;8(57):96649-96655.
Zhu AX, Finn RS, Edeline J, Cattan S, et al. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018 Jul;19(7):940-952.
Waidmann O. Recent developments with immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Expert Opin Biol Ther. 2018 Aug;18(8):905-910.
Rees M, Tekkis PP, Welsh FK, O’Rourke T, John TG. Evaluation of long-term survival after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: a multifactorial model of 929 patients. Ann Surg 2008;247:125–135.
Agrawal S, Belghiti J. Oncologic resection for malignant tumors of the liver. Ann Surg 2011;253:656–665.
Viganò L, Procopio F, Cimino MM, Donadon M, Gatti A, Costa G, Del Fabbro D, Torzilli G. Is Tumor Detachment from Vascular Structures Equivalent to R0 Resection in Surgery for Colorectal Liver Metastases? An Observational Cohort. Ann Surg Oncol. 2016 Apr;23(4):1352-60. doi: 10.1245/s10434-015-5009-y.
Ferrero A, Langella S, Russolillo N, Vigano’ L, Lo Tesoriere R, Capussotti L. Intraoperative detection of disappearing colorectal liver metastases as a predictor of residual disease. J Gastrointest Surg 2012;16:806–814.
Bischof DA, Clary BM, Maithel SK, Pawlik TM. Surgical management of disappearing colorectal liver metastases. Br J Surg 2013;100:1414–1420.
Huber T, Baumgart J, Peterhans M, Weber S, Heinrich S, Lang H. Computer-assisted 3D-navigated laparoscopic resection of a vanished colorectal liver metastasis after chemotherapy. Z Gastroenterol 2016;54:40–43.
Adam R, Pascal G, Castaing D, et al. Tumor progression while on chemotherapy: a contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases? . Ann Surg 2004;240:1052–1061; discussion 1061–1064.
Neoptolemos JP Palmer DH Ghaneh P, Buchelr MW, et al. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2017; 389(10073):1011-1024 (ISSN: 1474-547X).
Lambert A, Gavoille C, Conroy T. Current status on the place of FOLFIRINOX in metastatic pancreatic cancer and future directions. Therap Adv Gastroenterol. 2017 Aug;10(8):631-645. doi: 10.1177/1756283X17713879. Epub 2017 Jun 27.
Versteijne E, van Eijck CH, Punt CJ, Suker M, Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG), et al. Preoperative radiochemotherapy versus immediate surgery for resectable and borderline resectable pancreatic cancer (PREOPANC trial): study protocol for a multicentre randomized controlled trial. Trials. 2016 Mar 9;17(1):127. doi: 10.1186/s13063-016-1262-z. .
Kadera BE, Sunjaya DB, Isacoff WH, Li L, Hines OJ, et al. Locally advanced pancreatic cancer: association between prolonged preoperative treatment and lymph-node negativity and overall survival. JAMA Surg. 2014; 149(2):145-53 (ISSN: 2168-6262).
Dalgleish AG, Stebbing J, Adamson DJ, et al. Randomised, open-label, phase II study of gemcitabine with and without IMM-101 for advanced pancreatic cancer. Br J Cancer. 2016; 115(7):789-96 (ISSN: 1532-1827).
Zhang L, Pleskow DK, Turzhitsky V, et al. Light scattering spectroscopy identifies the malignant potential of pancreatic cysts during endoscopy. Nat Biomed Eng. 2017;1:0040.
Mayerle J, Kalthoff H, Reszka R, et al. Metabolic biomarker signature to differentiate pancreatic ductal adenocarcinoma from chronic pancreatitis. Gut. 2017 Jan 20.
ORGANIZATORI
Universitatea de Medicină și Farmacie “Iuliu Hațieganu”, Cluj-Napoca
Societatea Română de Chirurgie Hepato-Bilio-Pancreatică și Transplant hepatic
Institutul Regional de Gastroenterologie și Hepatologie “Prof. Dr. Octavian Fodor” Cluj-Napoca
Societatea Română de Chirurgie
Fundația “Dan Setlacec”
Academia de Științe Medicale
PARTICIPARE:
313 înregistrați
PROGRAM ȘTIINȚIFIC:
– 2 cursuri pre-congres: 2 demonstrații live și 2 sesiuni teoretice
– 15 sesiuni științifice
– 111 lucrări științifice
LECTORI INVITAȚI
Zoltán Czigány (Germania)
Mirko D’Onofrio (Italia)
Aleksandar Karamarković (Serbia)
Beat Peter Mueller (Germania)
Attila Oláh (Ungaria)
Francois Quenet (Franța)
Olivia Sgarbura (Franța)
Attila Szijártó (Ungaria)
Nikola Vladov (Bulgaria)
